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吡哆醇用于妊娠期恶心及呕吐

分类:行业新闻 作者: 来源: 发布:2019-07-03 10:53
  

1983年,复方药物Bendectin被其生产商Merrell Dow自动撤出美国市场,这款片剂药物每片由10mg琥珀酸多西拉敏与10mg盐酸吡哆醇组成。在接下来的30年,FDA未再批准妊娠期间恶心与呕吐的治疗药物。

最近,FDA批准Diclegis (Duchesnay)上市,这款复方药物同样由多西拉敏与吡哆醇组成,与Bendectin的成分一样。而Bendectin的处境告诉我们,不以科学为基础的决定可能会影响一款药物的销售及可用性,导致不良的公众健康后果。

在怀孕6至8周时,多达80%的孕妇会出现恶心与呕吐。症状通常是自限性的,只能用非药物的保守措施解决。大约三分之一的孕妇其恶心与呕吐症状在临床上比较明显,导致生活质量降低。大约1%的孕妇会发展成妊娠剧吐症,其特点是持续呕吐、体重减轻5%以上、酮尿、电解质紊乱、酸中毒、营养不良及脱水,所有症状可对孕妇及胎儿造成进一步的健康风险。

Bendectin最初于1956年作为一种三药组方制剂获得批准,由10mg的盐酸双环胺(止痉挛药),10mg的琥珀酸多西拉敏(抗组胺药)及10mg的盐酸吡哆醇(维生素B6)组成。20世纪70年代,盐酸双环胺被认为对治疗妊娠恶心与呕吐无效,Bendectin因此被重新配方为两药复方药物,并于1976年获得批准。从1956年到1983年,Bendectin被广泛使用,在使用高峰期,多达25%的美国孕妇在使用这款产品。

在两款____的致畸药物反应停和乙烯雌酚的历史背景下,最初质疑Bendectin安全性的报告激起了公众恐慌。上世纪60年代晚期及整个70年代,很多研究报道Bendectin的使用与出生缺陷有关。主流媒体也进行相关报道,律师事务所发起宣传运动,称Bendectin是一种致畸药物。1980年1月,第一个重大诉讼在佛罗里达进行听证,截止到1983年这款产品撤市,有300多件未决诉讼将各种的出生缺陷归因于Bendectin的使用。四肢短小畸形、心脏缺陷、唇腭裂和生殖道畸形等症状被怀疑与Bendectin使用有关。

然而,Bendectin的致畸性明显缺乏循证证据。Merrell Dow指出,Bendectin撤市的决定不是基于安全性问题,而是基于财务方面的考虑。在Bendectin受到指控后,该公司的保险费上涨到1000万美元/年,而Bendectin的销售总额还不到300万美元。

1979年,FDA指出,动物研究及几项大的流行病学研究证实“无充分证据证明Bendectin与出生缺陷增加有关。”1980年9月,FDA生育和孕产妇保健药物顾问委员会对13项流行病学研究进行审查,其中11项研究未发现Bendectin与出生缺陷增加有联系,2项研究表明Bendectin与心脏缺陷及腭裂有轻微关系。该委员会考虑了这些流行病学研究的优势和局限性,一致断定研究数据证明Bendectin与出生缺陷没有关联。

不过,该委员会建议这款产品的标签需要进行修订,要包含一份患者包装说明书,并缩小其适应症范围,仅用于保守措施不能减轻的妊娠恶心与呕吐。此外,鼓励继续进行这款药物的流行病学研究。

在这款产品撤市之后,研究者发布了两项独立的,有关Bendectin与先天性出生缺陷的荟萃分析,两项分析研究同样断定Bendectin不是一种致畸物。第一项研究分析了1963年至1985年之间进行的17个队列及病例对照研究,第二项研究包括了1963年至1991年之间进行的27个队列及病例对照研究。

此外,由疾病控制与预防中心(CDC)出生缺陷监测计划维护的数据未显示出生缺陷与Bendectin使用之间存在关联。这些数据显示,从这款产品撤市后的1985年至1987年,出生缺陷发生率与Bendectin使用高峰期(1978年至1980年)相一致。鉴于到1980年多达四分之一的美国孕妇使在用Bendectin,产品撤市后出生缺陷发生率并未下降的事实与药物致畸性不相符。

除了相当量的直接和间接数据未获得与Bendectin有关的致畸证据之外,Bendectin的撤市事实上可能给孕妇带来了不利影响。根据美国国家卫生统计中心的数据,从1981年到1987年之间,美国因妊娠恶心和呕吐而住院的孕妇数量千分之七(从1974年到1980年的基线值)上涨到了千分之十五至十六。而且,不知道有多少妇女因害怕她们的胎儿受到伤害而选择堕胎。

多西拉敏-吡哆醇几十年的历史强调了基于科学证据做出临床决定的重要性。FDA对Diclegis的批准是基于一项随机、安慰剂对照临床试验的安全性及有效性数据,同时也考虑了以上所描述的琥珀酸多西拉敏与盐酸吡哆醇组成的复方药物不具有致畸作用的广泛数据。

尽管多西拉敏-吡哆醇已经是人们研究最多的一个妊娠治疗药物,但FDA将继续仔细监测Diclegis上市后的使用数据。Diclegis的故事提醒我们,采用多个数据流,依靠循证实践是评价药物安全性的最合适方法。

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